Злокачественная гипертермия в анестезиологии

Введение

Злокачественная гипертермия – это редкое, угрожающее для жизни, наследующееся по аутосомно-рецессивному типу, фармакогенетическое заболевание мышц, возникающее у чувствительных пациентов, в случае, когда в их организм попадает сукцинилхолин или ингаляционный анестетик.

Главными чертами злокачественной гипертермии являются гиперметаболизм, мышечная ригидность и, в конечном счёте, повреждение поперечно-полосатой мускулатуры.

Причинные факторы злокачественной гипертермии — ингаляционные анестетики (галотан, энфлюран, изофлюран, десфлюран, севофлюран, изофлюран) и сукцинилхолин (дитилин).

Впервые случай злокачественной гипертермии был описан в начале 60-х гг. прошлого столетия в Австралии. В последующие десятилетия такие случаи выявлялись всё чаще и чаще, и в последствие было окончательно распознано, что пусковым агентом злокачественной гипертермии является галотан или сукцинилхолин. В те годы смертность от злокачественной гипертермии достигала 80-90%. Примерно в 70-е годы в практику анестезиологии был введен дантролен. Интересно, что изначально дантролен испытывался как лекарство для облегчения симптомов наследственных нейро-мышечных заболеваний, сопровождающихся повышенным тонусом, а не лекарственный препарат, предназначенный для лечения злокачественной гипертермии. Дантролен произвёл настоящую революцию в лечение злокачественной гипертермии, снизив смертность от этого заболевания до 5%.

Эпидемиология злокачественной гипертермии

Вероятность возникновения злокачественной гипертермии варьирует от 1 до 10 случаев на 50 тысяч анестезий. Злокачественная гипертермия чаще возникает у мужчин, чем у женщин. Этому заболеванию подвержены представители всех рас. Интересно, что 75% пациентов, у которых во время наркоза возникла злокачественная гипертермия, до этого в анамнезе уже была анестезия.

Этиология и патогенез злокачественной гипертермии

Вероятность возникновения злокачественной гипертермии варьирует от 1 до 10 случаев на 50 тысяч анестезий. Злокачественная гипертермия чаще возникает у мужчин, чем у женщин. Этому заболеванию подвержены представители всех рас. Интересно, что 75% пациентов, у которых во время наркоза возникла злокачественная гипертермия, до этого в анамнезе уже была анестезия.

1. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
2. В основе болезни лежит дефект рианодиновых (ryanodine) рецепторов.
3. В патогенезе заболевания ведущую роль играет неконтролируемое высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума клетки.
4. Главное звено патогенетической цепи — патологическое сокращение скелетных мышц.

В норме импульс по нервной клетке передаётся на стенку мышечной клетки, что приводит к деполяризации клеточной мембраны. Через DHP-Rez деполяризация передаётся на рианодиновый рецептор Ry1 (названием «рианодиновый» связано с тем, что этот рецептор блокируется алкалоидом рианодина). Активированный рианодиновый рецептор открывает кальциевые каналы саркоплазмотического ретикулума и ионы кальция свободно поступают в цитоплазму мышечной клетки, что вызывает ряд цепных реакций:

(1) активация актомиозиновых волокон, что ведёт к мышечному сокращению,

(2) активация производства в митохондриях аденозинтрифосфата,

(3) разрушение гликогена,

(4) в случае недостатка кислорода активация анаэробного гликолиза.

У чувствительных к злокачественной гипертермии больных существует генетически-обусловленный дефект рианодиновых рецепторов. В норме рианодиновые рецепторы не могут быть активированы дитилином или ингаляционным анестетиком. При генетическом дефекте рианодиновых рецепторов происходит их активация сукцинилхолином или ингаляционным анестетиком, что вызывает неконтролируемое высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, стойкое сокращение скелетных мышц и гиперметаболизм (через активацию в митохондриях окислительного фосфолирирования). Эти изменения приводят к гиперпродукции тепла, гипертермии, неконтролируемому метаболизму и разрушению глюкозы, сопровождающейся гиперпродукцией углекислоты, а также активацией анаэробного гликолиза с повышенной продукцией лактата, что, в конечном итоге, ведёт к метаболическому ацидозу, электролитным расстройствам, разрушению внутриклеточных структур и смерти клеток.

Генетика

Лежащие в основе злокачественной гипертермии генетические изменения достаточно сложны и не совсем понятны, в первую очередь, авторам этого перевода, поэтому широко осветить этот вопрос мы не сможем.

Структура рианодинового рецептора закодирована в трёх хромосомах. У 70-80% пациентов дефект находится в 19-й хромосоме (ген RYR1, локус MHS1), у других пациентов дефектные гены локализуются в 1-й или 7-й хромосомах.

Клиническая картина

Лежащие в основе злокачественной гипертермии генетические изменения достаточно сложны и не совсем понятны, в первую очередь, авторам этого перевода, поэтому широко осветить этот вопрос мы не сможем.

Структура рианодинового рецептора закодирована в трёх хромосомах. У 70-80% пациентов дефект находится в 19-й хромосоме (ген RYR1, локус MHS1), у других пациентов дефектные гены локализуются в 1-й или 7-й хромосомах.

Ранние симптомы

Метаболизм

Резкое увеличение продукции углекислоты ведёт к тахипное (если больной не парализован) и резкому увеличению etCO2 (по данным капнометрии).

Резкое увеличение потребления кислорода (снижение etO2 по данным газоанализатора) Смешанный (респираторный и метаболический) ацидоз (по данным КЩС).

Сердечно-сосудистая система

Тахикардия, аритмии, нестабильное артериальное давление.

Кожные покровы

Гиперемия, потливость.

Мышечная система

Резкая мышечная ригидность, тризм жевательных мышц, возможны нарушения дыхания.

Поздние симптомы

Повышение температуры тела, гиперкалиемия, гиперкальциемия, повышение уровня креатининкиназы, миоглобинурия, рабдомиолиз, острая почечная недостаточность, ДВС-синдром, острая левожелудочковая недостаточность, аритмии, асистолия.

Дифференциальный диагноз

1. Инфекция/Септицемия (к примеру, вскрытие гнойного очага, сопровождающееся выбросом в кровь медиаторов воспаления)
2. Анафилактическая реакция
3. Интоксикация наркотическими препаратами (амфетамин, экстази)
4. Злокачественный нейролептический синдром (развивается у больных, принимающих антипсихотические препараты, блокаторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты, нейролептики, ингибиторы обратного захвата серотонина)
5. Недостаточная анальгезия/анестезия
6. Неадекватная вентиляция, истощение сорбента
7. Неадекватная подача кислорода
8. Феохромоцитома, гипертиреоидизм
9. Наследственные заболевания нейро-мышечной системы
10. Эпилептический статус

Лечение злокачественной гипертермии

1. Позовите на помощь.
2. Остановите введение всех возможных пусковых агентов (прекратите подачу ингаляционных анестетиков, введение дитилина).
3. Проинформируйте хирургическую бригаду.
4. При возможности остановите или закончите операцию.
5. Гипервентилируйте пациента 100% кислородом.
6. Замените наркозно-дыхательный аппарат на аппарат ИВЛ.
7. Начните тотальную внутривенную анестезию.
8. Необходимо выделить одного человека для приготовления дантролена. Дантролен плохо растворим, поэтому требуется много времени, чтобы его приготовить.
9. Введение дантролена должно быть начала так скоро, насколько это возможно — это абсолютный приоритет лечения.
10. Начальная доза дантролена вводится в виде болюса в количестве 2-3 мг/кг, повторный болюс через 10-15 минут в дозе 2-3 мг/кг. Суммарная максимальная доза — 10 мг/кг, однако при отсутствии эффекта разрешено введение и большего количества дантролена.
11. Необходимо начать активное охлаждение пациента: пакеты со льдом на магистральные сосуды (паховая, подмышечная область), внутривенное введение холодного физиологического раствора, лаваж холодной водой желудка и мочевого пузыря.
12. Лечение гиперкалиемии: 60 мл 40% глюкозы с 50 ЕД инсулина, хлорид кальция, сальбутамол, бикарбонат натрия при рН<7.2, гемодиализ.
13. Коррекция ацидоза: гипервентиляция до нормокапнии, при рН<7.2 — бикарбонат натрия, при необходимости гемодиализ.
14. Главным в лечении аритмий, возникающих при злокачественной гипертермии, является коррекция электролитов и ацидоза. Препарат первой линии – магния сульфат. При отсутствии эффекта — амиодарон по стандартной схеме. Нельзя вводить блокаторы кальциевых каналов.
15. Терапия ДВС-синдрома также проводится по стандартной схеме (свежезамороженная плазма, криопреципитат, тромбоцитарная масса).
16. Для лечения миоглобинурии (рамбомиолиза) должны быть использованы: массивная инфузионная терапия, алкалинизация мочи, диуретики (необходимо поддерживать диурез на уровне 2-3 мл/кг/час).
17. Лечение злокачественной гипертермии начинается в операционной, в последствие пациент должен быть, как можно скорее, переведен в отделение интенсивной терапии. Необходимо проводить постоянный мониторинг следующих параметров: ЭКГ, пульсоксиметрия, неинвазивное АД, инвазивное АД, ЦВД, термометрия центральной (пищевод, мочевой пузырь) и периферической температуры.
18. Кроме того, необходим постоянный мониторинг КЩС, газового состава крови, электролитов (в первые сутки хотя бы 1 раз в час до стабилизации состояния). Также важно регулярно мониторировать коагулограмму и уровень тромбоцитов (пациенты со злокачественной гипертермией подвержены высокому риск развития ДВС-синдрома), печеночные ферменты (риск повреждения печени), уровень креатинкиназы.
19. Инфузия дантролена должна быть продолжена до стабилизации основных биохимических параметров пациента. Дантролен можно вводить в дозе 1 мг/кг болюсно каждые 4-6 часов или в виде продленной инфузии 0,25 мг/кг/час.

Дантролен

По сути дела, дантролен – это мышечный релаксант. В основе механизма действия дантролена лежит его способность связываться с рианодиновыми рецепторами и предотвращать тем самым дальнейшее высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума клетки. Следует заметить, что дантролен не «удаляет» кальций из цитоплазмы клетки.

Каждая ампула раствора содержит 20 мг дантролена, 3 мг маннитола и гидроксид натрия.

Дантролен – это оранжевый порошок, плохо растворимый в воде. При его растворении получается высокощелочной раствор с рН=10.0. Так как дантролен содержит маннитол, то при его использовании может наблюдаться увеличение диуреза.

Так как дантролен – это высокощелочной препарат, то при его введении есть риск развития флебитов и некротизирования ткани (при случайном экстравазальном введении).

При применении дантролена у больных с мышечными дистрофиями достаточно часто возникает спутанность сознания и головокружение. У некоторых больных после применения дантролена отмечается длительная (около недели) мышечная слабость. Поэтому при использовании дантролена важно мониторировать функцию дыхания и не спешить с экстубацией.

Описаны случаи токсического гепатита после использования дантролена.

Укладка для лечения злокачественной гипертермии

Злокачественная гипертермия – это грозное и тяжелое осложнение анестезии, однако это потенциально обратимое состояние, поддающееся определенной терапии. Каждый операционный блок должен иметь укладку для оказания экстренной помощи в случае развития у пациента злокачественной гипертермии. Каждый анестезиолог обязан незамедлительно следовать утвержденному протоколу. Пример такого документа – протокол лечения злокачественной гипертермии Ассоциации анестезиологов Великобритании и Ирландии.

Подобный протокол лечения злокачественной гипертермии должен быть на каждом рабочем месте.

Рассмотрим рекомендуемое содержимое укладки для лечения злокачественной гипертермии:

Больные, находящиеся в группе риска по развитию злокачественной гипертермии

1. Злокачественная гипертермия в анамнезе.
2. Пациент, у близких родственников (отец, мать, брат, сестра) которого был случай злокачественной гипертермии.
3. Спазм подкожной мышцы шеи (плятизмы) во время предыдущей анестезии.
4. Миоглобинурия при прошлой анестезии.
5. Наследственная мышечная дистрофия (хотя этот пункт дискутабельный, на него нет однозначного ответа).

Все вышеперечисленные пациенты подлежат обязательному обследованию на предмет риска возникновения злокачественной гипертермии. Обычно в каждой стране есть центр, в котором проводится обследование на риск развития злокачественное гипертермии. Таким больным проводится биопсия мышц бедра под местной анестезией. На один кусочек мышцы капается галотан, на другой – кофеин. Если в обоих случаях возникает стойкое сокращение мышцы, то вероятность развития злокачественной гипертермии равна 100%, если только на кофеин – 50%, если только на галотан – 100%. Данный тест не является чувствительным у детей до 10-12 лет. Современные методы скрининга риска развития злокачественной гипертермии включают в себя ряд генетических исследований с идентификацией мутантных генов.

Особенности проведения анестезии у пациентов с риском развития злокачественной гипертермии

1. Исключить использование сукцинилхолина и ингаляционных анестетиков.
2. При возможности проведите операцию под регионарной анестезией, в противном случае свяжитесь с центром по злокачественной гипертермии и спросить их совета.
3. Используйте «промытый вентилятор»: удалите с наркозно-дыхательного аппарата все испарители, замените все съёмные части контура и проведите «промывка» аппарата кислородом (поток кислорода 2-3 л/мин на протяжении 24 часов).
4. Метод общей анестезии — тотальная внутривенная анестезия, обычно это внутривенная инфузия пропофола и ремифентанила.
5. Обязательный мониторинг температуры тела и уровня СО2 на выдохе.