Сугаммадекс: действительный способ изменить ежедневную практику в анестезиологии?

Обзор публикаций «Британского журнала анестезиологии» и «Анестезия и Аналгезия» за 2006-2008 гг. Автор: Александр Мудраковский

Актуальность проблемы

Свойства идеального миорелаксанта

• Быстрое начало действия
• Быстрое или хорошо предсказуемое прекращение нейромышечной блокады
• Отсутствие (или минимальная выраженность) побочных эффектов
• Отсутствие остаточных эффектов

Этапы в развитии современних миорелаксантов

• Панкуроний, 1970-ые, лучший, чем тубокурарин
• Атракурий и векуроний. Фармакокинетические преимущества и отсутствие сердечно-сосудистых побочных эффектов
• Рокуроний, мивакурий, и цисатракурий. 1990-е. Дополнительная клиническая гибкость по сравнению с векуронием и атракурием
• Рапакурий. Быстрое начало и короткая продолжительность действия. Последняя попытка в поиске препарата способного заменить сукцинилхолин, впервые за последние 50 лет. Побочный эффект бронхоспазм – причина удаления с рынка
• Более новые миорелаксанты улучшили качество лечения пациентов (уменьшили вероятность развития остаточного паралитического действия, а также негативных сердечно-сосудистых эффектов, главным образом, из-за изменений в их фармакокинетическом профиле)
• Идеальный миорелаксант всё ещё не придуман
• Не создан идеальный агент для краш-интубации
• Рост требований: более быстрое время оборота пациентов в операционной, более тяжелые пациенты
• На данном этапе не ожидается существенного прорыва в развитии миорелаксантов Отсутствует прогресс в разработке антидотов миорелаксантов

Насколько хорош неостигмин, как антагонист миорелаксантов?

• Клинико-фармакологические свойства хорошо изучены и известны
• Низкая стоимость
• Не оказывают влияния на связывание миорелаксантов с рецепторами ацетилхолина
• Короткая продолжительность действия — возможна рекураризация
• М-холиномиметик, чем и обусловливаются все побочные эффекты: брадикардия, гиперсаливация, бронхоспазм, усиление перистальтики
• Тошнота и рвота могут представлять определенную проблему

Краш-интубация (быстрая последовательная индукция)

• Неостигмин не является подходящим препаратом для полного реверса эффекта сукцинилхолина после краш-интубации (неподходящий механизм действия)
• Сукцинилхолин — препарат короткого действия, однако у 3-4 % населения дефицит плазменной холинэстеразы!

Заключение

• Современные антогонисты миорелаксантов слишком далеки от идеальных

Циклодекстрины

Хелирование, как химическое явление

• Связывание молекул гостя в молекулу хозяина силами Ван-дер-Ваальса, гидрофобными и электростатическими взаимодействиями
• Принцип «ключ — замок»
• Потенциально обратимый процесс
• Не вызывает изменения в химической структуре

Химические свойства циклодекстринов

• Побочные продукты деградации крахмала
• Представляют собой группу цилиндрических олигосахаридов с гидрофобным ядром и гидрофильной оболочкой, содержащих 6, 7 или 8 молекул декстрозы
• Молекулярная масса 973, 1135, 1297, соответственно
• Хорошо исследованы
• Могут быть модифицированы – боковая цепь молекулы глюкозы или кольцо молекулы глюкозы
• Высоко растворимы в воде
• Биологически не активны, хорошо переносятся

Применение циклодекстринов

• Используются для улучшения фармакокинетических и фармакодинамических свойств лекарств
• Применяются в качестве переносчиков других медикаментов при назальном и трансдермальном путях введения
• С давних пор используются для улучшения растворимости других лекарственных препаратов. Улучшают проницаемость через кожу таких лекарств, как стероиды, препараты для химиотерапии, пропофол, назальный мидазолам
• Делают возможным ректальный путь введения лекарств (бензодиазепины, НПВС, опиаты)
• Вызываемое местное раздражение минимально
• Используются для создания препаратов продленного действия и с замедленным высвобождением лекарственной субстанции

Сугаммадекс

Фармакокинетика сугаммадекса. Механизм нейтрализации стероидных миорелаксантов циклодекстранами

• Гамма-циклодекстрин
• Липофильный центр
• Гидрофобная внешняя оболочка
• Силы Ван-дер-Ваальса
• Реакция происходит в плазме, а не в нейромышечном синапсе – связывание сугаммадекса с миорелаксантом приводит к снижению градиента концентрации между плазмой и синапсами
• Комплексы свободно фильтруются в почках (клиренс = 120-150 мл/минуты)
• Диссоциация комплекса не происходит — хелирование не является обратимым процессом?

Фармакодинамика сугаммадекса

• Может противодействовать эффектам только стероидных миорелаксантов
• Не оказывает влияния на бензоквинолоны
• Эффект не обратим – рекураризация не возможна?
• Доза 8 мг/кг вызывает полную реверсию блока за 3 минуты
• Может приводить к хелированию других стеройдов (альдостерон, кортизол, половые гормоны и немного наркотиков)
• Отсутствие мускариновых побочных эффектов
• Увеличивает интервал QT
• Преходящая гипотензия после введения больших доз
• Комплекс выводится из организма почечной фильтрацией, не приводя к развитию ОПН, ХПН

Побочные эффекты сугаммадекса

• Наиболее часто встречающаяся неблагоприятная реакция, о которой обычно сообщают, это металлический или горький прикус во рту
• Также нередки сообщения об осложнениях анестезии, обусловленных восстановлением нейромышечного проведения, включающих движения тела, конечностей, кашель во время анестезиологических процедур или хирургии
• Есть несколько сообщений об аллергических реакциях (эритематозная сыпь)

Рекураризация при использовании сугаммадекса

• Возвращение нейромышечного блока может произойти тогда, когда антидот (сугаммадекс) выводится из организма быстрее, чем происходит разрушение и выводение миорелаксанта. Это явления возможно только при введении неадекватно низкой дозы сугаммадекса
• Сугаммадекс нейтрализует также и другие аминостероидные миорелаксанты, к примеру, векуроний и панкуроний
• Нейтрализация векурония происходит достаточно эффективно, так как в естественных условиях присутствует меньшее количество молекул векурония необходимых для эквивалентной блокады. Векуроний является примерно в семь раз более мощным миорелаксантом, чем рокуроний, поэтому для нейромышечной блокады требуется примерно в семь раз меньше молекул сугаммадекса
• Сугаммадекс связывается в соотношении 1:1, поэтому он полностью блокирует векуроний

Исследования, посвященные изучению сугаммадекса

Клиническое исследование AURORA

• Международное рандомизированное мультицентровое исследование было проведено в 13 европейских центрах параллельно. В исследовании участвовали 198 взрослых пациентов, перенесших оперативное вмешательство
• Рокуроний вводился в стандартной дозе, достаточной для проведения интубации трахеи. В дальнейшем, при необходимости, для поддержания нейромышечной блокады вводились дополнительные дозы препарата
• При умеренном блоке (чему соответствует появление T2, по данным TOF) пациентами вводили или сугаммадекс или неостигмин с гликопирролатом
• Среднее время востановления нейромышечного проведения к значению TOF 0.9 произошло через 1,4 минуты в сугаммадекс-группе, по сравнению с 17.6 минутами в группе неостигмин/гликопирролат
• Побочные эффекты наблюдались у 34 пациентов (14 в группе сугаммадекса, 20 в группе неостигмина)
• Большинство побочных эффектов имели умеренную выраженность
• Наиболее частые побочные эффекты (> 4 %), встречающиеся после введения сугаммадекса, включает: сухость во рту, тошноту, рвоту, озноб, транзиторную гипертонию
• Использование неостигмина чаще всего (> 4 %) ассоциировалось с такими побочными явлениями, как пролонгированная нейромышечная блокада, сухостью во рту, тошнота, альбуминурия

Клиническое исследование SIGNAL

• Включало взрослых пациентов, переносящих операцию
• Для интубации трахеи вводилась стандартная доза рокурония (0,6 мг/кг). Для поддержание миорелаксации (по мере необходимости) вводились дополнительные дозы препарата (0,15 мг/кг)
• При появление T1-2 (по данным TOF) пациентам вводился сугаммадекс или неостигмин с гликопирролатом
• Среднее время восстановления нейромышечной проводимости (TOF 0,9) составило 2,7 минуты в группе сугаммадекса и 49,0 минут в группе неостигмина/гликопирролата

Клиническое исследование SPEKTR

• 110 пациентов, подвергшихся требующему непродолжительной миорелаксации плановому оперативному вмешательству, были рандомизированы на две группы. Пациентам первой группы вводился рокуроний в дозе 1,2 мг/кг, затем через 3 минуты сугаммадекс в дозе 16 мг/кг. Вторая группа пациентов получила сукцинилхолин в дозе 1 мг/кг
• Среднее время восстановления нейромышечной проводимости (TOF 90%), отмеченное от начала введения миорелаксантов, составило: в группе рокуроний/сугаммадекс — 6,2 минуты, в группе сукцинилхолина – 10,9 минут. Причём время восстановления мышечного тонуса от начала введения сугаммадекса было около 2,9 минут
• Наиболее частыми побочными эффектами, отмечаемыми при введении рокуроний/сугаммадекса и сукцинилхолина, были боль в месте введения (57% против 48%, соответственно) и тошнота (29% против 37 %, соответственно). В обеих группах не было отмечено никаких серьёзных осложнений, а также явления восстановления нейро-мышечного блока (рекураризации)

Клинические исследования LIBRA, SPRING и CRYSTAL

• Сугаммадекс зарекомендовал себя высокоэффективным препаратом с хорошей переносимость при его использовании у детей и пациентов, имеющих умеренные или выраженные нарушения почечной функции
• В этих исследованиях наиболее распространенными (> 4 %) побочными эффектами, связанными с применением сугаммадекса, были диарея и повышение уровня д-глюкозаминидазы
• В конечном счёте, сугаммадекс продемонстрировал способность полной реверсии вызванного рокуронием нейромышечного блока в течение 3 минут

Sugammadex Rapidly Reverses Rocuronium Paralysis

Ron M. Walls, MD, FRCPC,FAAEM. Journal Watch Emergency Medicine August 8, 2008

• Европейское мультицентровое рандомизированное исследование, в котором приняло участие 168 пациентов
• Оценка способности сугаммадекса вызывать нейтрализацию более высоких доз рокурония, используемых для быстрой последовательной индукции
• Плановая анестезия, доза рокурония 1,0 или 1,2 мг/кг
• Через 3 или 15 минут после применения рокурония вводился или сугаммадекс в одной из пяти дозировок (2, 4, 8, 12,16 мг/кг) или плацебо
• Проводилось непрерывное мониторирование TOF до достижения значения ответа 90%, и в течение не менее 30 минут после введения сугаммадекса
• При введении высоких доз сугаммадекса (16 мг/кг) через 3 или 15 минут после применения 1,0 мг/кг рокурония среднее время восстановления нейромышечного проведения составляло 1,6 и 0,9 минут, соответственно
• В случае применения рокурония в дозе 1,2 мг/кг соответствующее время восстановления мышечного тонуса наблюдалось через 1,3 и 1,9 минут, соответственно
• У пациентов получивших плацебо среднее время восстановления нейромышечного проведения колебалось от 91 до 124 минут
• У 22 из 157 пациентов (14%), которым вводился сугаммадекс, развились тошнота, рвота
• У 11 пациентов группы сугаммадекса наблюдалось развитие серьезной побочной реакции в виде удлинения интервала QT. Исследователи полагают, что достоверная связь между этим феноменом и фактом применения сугаммадекса может быть установлена только в одном случае

Заключение

• Необходимо использовать большую дозу сугаммадекса, когда рокуроний применяется в дозе необходимой для проведения краш-индукции (1,0 мг/кг). В рутинной практике сугаммадекс используется в дозировке (0,6 мг/кг)
• Введение сугаммадекса в большей дозе достаточно эффективно и не связано с какими-либо очевидными отрицательными побочными эффектами
• Возможность выполнения полного реверса нейромышечного блока за время менее 2 минут означает, что рокуроний может достаточно безопасно использоваться для проведения методики быстрой последовательной индукции (краш-индукции)

Преимущества использования сугаммадекса

• Безопасность использования миорелаксантов у пациентов с заболеваниями печени или почек
• Отсутствие характерных неостигмину и гликопирролату побочных эффектов
• Отсутствие эффекта рекураризации
• Отсутствие потребности мониторинга нейромышечного блока?
• Значительное уменьшение времени восстановления нейро-мышечного проведения
• Полное изменение философии быстрой последовательной индукции из-за отсутствия риска апное
• Отсутствие проблем связанных с применением сукцинилхолина (ожоги, паралич, глазная хирургия, злокачественная гипертермия)
• Изменение подхода к анестезии при миастении, нейромышечных заболеваниях, болезнях печени и почек