Перевод с английского Влад Сербов.
Авторы: К.М. Хо и Б.М. Паувер.
Журнал анестезиологии общества анестезиологов Великобритании и Ирландии 19 января 2010 года.
Введение.
Фуросемид – это мощный петлевой диуретик, который часто используется при различных стадиях острой почечной недостаточности, однако его клиническая роль до сих пор остается под сомнением. Данный обзор охватывает фармакологию, показания к применению, побочные эффекты и доказательства его эффективности. Фуросемид активно секретируется в мочу проксимальными почечными канальцами и действует на клетки в восходящем колене петли Генле. Для определения диуретического эффекта можно измерить концентрацию фуросемида в моче. Тяжесть почечной недостаточности оказывает большое влияние на диуретический эффект фуросемида. Хороший “мочевой ответ” может рассматриваться как признак сохраненной почечной функции. Современными исследованиями доказано, что применение фуросемида не снижает смертность у пациентов с острой почечной недостаточностью. У пациентов с острым повреждением легких со стабильной гемодинамикой фуросемид эффективен в регулировании водного баланса, что в комбинации с безопасной стратегией вентиляции улучшают прогноз больных на ИВЛ.
Острая почечная недостаточность (ОПН) – это серьезная медицинская проблема с высоким уровнем заболеваемости и смертности (1). Причинами ОПН могут быть инфекция, гиповолемия, сердечная недостаточность, а также нефротоксины, например аминогликозидные антибиотики и радиоконтрастные вещества. Несмотря на достижения в технологии почечной заместительной терапии, смертность от ОПН остается неизменно высокой в течение последнего десятка лет (2).
Хорошо известно, что неолугурическая ОПН связана с лучшими прогнозами, чем олигурическая (3). Неолигурическая ОПН классифицируется отдельно от олигурической ОПН согласно ОПН RIFLE (risk — риск, injury – повреждение, failure – недостаточность, loss – потеря и end-stage – конечная стадия) критериям, установленным Инициативной Группой Качества Острого Гемодиализа (ИГКОГ) (4). Олигурия является фактором риска или признаком плохого прогноза при ОПН, а также делает регуляцию электролитов и жидкости более проблематичной, поэтому многие клиницисты используют высокие дозы фуросемида для увеличения диуреза с целью перевести олигурческую в неолигурическую ОПН. Фуросемид, таким образом, широко используется при различных стадиях ОПН, несмотря на его сомнительную роль в клинической практике (5-15).
Рандомизированные контролируемые исследования имеют большое значение в ежедневной клинической практике, однако фармакологические принципы, экспериментальные данные или клинические наблюдения также важны (16), особенно, если событие не включено в данные исследования. Настоящий обзор служит попыткой обновить знания о роли фуросемида в лечении ОПН, связав воедино фармакологические свойства, побочные эффекты и доказательства его эффективности. В процессе переработки литературы на предмет релевантных статей в базах MEDLINE и EMBASE за период до 20 ноября 2009 года использовались следующие термины: острая почечная недостаточность, острое повреждение почек, диализ, почечная заместительная терапия, синдром распада опухоли, гиперкальциемия, гемоглобинурия, контраст, лекарственное взаимодействие, побочные эффекты, предупреждение, прогноз и терапия фуросемидом, без каких-либо языковых ограничений. Релевантные ссылки из статей также подверглись дальнейшему анализу.
В обзоре фармакологических свойств фуросемида использованы данные, полученные на животных и человеке. При оценке эффективности препарата использовались данные только контролируемых рандомизированных исследований опубликованных до 20 ноября 2009 года, где фуросемид сравнивали с плацебо в профилактике или лечении ОПН. Мы обновили результаты нашего предыдущего мета-анализа (17), используя аналогичную методологию исследования и те же критерии включения и исключения. В данном обзоре освещено влияние фуросемида на риск заместительной почечной терапии и смертности.
Фармакология фуросемида.
Фуросемид – это слабая органическая кислота, преимущественно выводится почками (85%), где примерно половина препарата метаболизируется, а оставшаяся часть активно секретируется в неизмененном виде транспортером органических кислот в проксимальных канальцах (Рис. 1). В норме системный клиренс фуросемида около 19 мл/кг/мин (Табл. 1) (18).
Рис. 1 Доставка фуросемида проксимальными канальцами к месту его действия, петле Генле.
Табл. 1 Фармакология фуросемида.
Органическая кислота, секретируемая транспортером органических кислот в проксимальных канальцах.
Клиренс = 19 мл/кг/мин, 85% удаляется с почками.
50% метаболизируется и 50% выделяется в неизмененном виде через почки.
Секреция фуросемида в проксимальных канальцах может быть снижена в присутствии других органических кислот.
Обладает высокой связываемостью с белком (>98%).
Снижение связанной фракции фуросемида при гипоальбуминемии или в присутствии других высоко связываемых с белками веществ увеличивает его клиренс путем метаболизма, снижает его канальциевую секрецию и диуретический эффект.
Период полувыведения около 1,5-2 часов у здоровых людей, однако значительно увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью.
Точка действия фуросемида – это Na-K-Cl2 ко-транспортер на внутренней поверхности восходящего колена петли Генле. Эффективность фуросемида зависит от его концентрации в моче, времени доставки его к точке действия и динамики эффекта в точке действия.
Фуросемид хорошо связывается с белком (>98%) и только небольшая фракция препарата способна фильтроваться в клубочке (19). Связь фуросемида с плазменными белками облегчает его секрецию в канальцы и диуретический эффект (20). Снижение связанной с белками фракции фуросемида при гипоальбуминемии или в присутствие другого препарата, который обладает высокой связываемостью с белками (например, варфарин, фенитоин) приводит к уменьшению его секреции в канальцы и, соответственно, диуретического эффекта (20-22); в тоже время происходит увеличение его клиренса путем метаболизма. Назначение высоко связываемых с белком препаратов при гипоальбуминемии, таким образом, является причиной резистентности к диуретическому эффекту фуросемида. Экспериментальные данные были подтверждены клиническими наблюдениями, которые показали увеличение диуретического эффекта фуросемида при назначении альбумина пациентам с гипоальбуминемией (23).
Фуросемид действует на натрий-хлор-калиевый (Na-Cl-K) ко-транспортер на внутренней поверхности канальца восходящего колена петли Генле (Рис. 1). Концентрирование ионов внутри просвета почечных канальцев после назначения фуросемида ингибирует пассивную реабсорбцию калия, кальция и магния, что приводит к повышенным потерям данных ионов. Фуросемид также подавляет канальцево-клубочковую обратную связь (24). Существует три признака эффективности диуретического эффекта фуросемида: концентрация фуросемида в моче, время доставки препарата к точке действия и динамика эффекта в точке действия (19). Концентрация фуросемида в моче может снижаться в присутствии других органических кислот, которые конкурируют с транспортером органических кислот в проксимальных канальцах (19). Конкурирующими органическими кислотами могут быть мочевая кислота и такие препараты как пробенецид, бензилпенициллин, цефолоспорины, ципрофлоксацин, буметамид и активные метаболиты осетламивира (25). Время доставки фуросемида к его месту действия может зависеть от сердечного выброса (26), почечного кровотока (27) и способа введения препарата. Инфузия фуросемида, обычно, более эффективна, чем болюсы при стимуляции диуреза (28,29). Количество фуросемида, секретируемое в мочу при инфузии или болюсном введении одинаково, а механизм более эффективного действия препарата при инфузии связан с длительным ингибированием Na-K-Cl2 ко-транспортера.
Динамика фармакодинамического ответа на фуросемид может снижаться при активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при дегидратации (30), при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) и сопутствующей застойной сердечной недостаточности (19, 26). Например, внутривенное введение жидкости при дегидратации может улучшить ответ на фуросемид, особенно при болюсном его введении (30).
У пациентов с ОПН, низкий диуретический эффект фуросемида может быть вызван сочетанием различных механизмов, включающих низкую канальцевую секрецию фуросемида и слабое действие на Na-K-Cl2 ко-транспортер в петле Генле (19). Диуретический эффект фуросемида имеет обратно пропорциональное отношение с тяжестью ОПН (31).
Современные доказательства эффективности фуросемида на основе рандомизированных контролируемых исследований.
С момента освещения нашего последнего мета-анализа было опубликовано два рандомизированных контролируемых исследования использования фуросемида в целях профилактики ОПН (14, 15). В данный обзор включено 11 исследований, охвативший 962 пациента (5-15); предыдущий мета-анализ (17), включал 9 исследований.
Фуросемид не снижал необходимости в заместительной почечной терапии (относительный риск (RR) 1.02, 95% Сl 0.9-1.16, p=0.73) и внутригоспитальной смертности (RR 1.12, 95% Cl 0.93-1.34, p=0.23) при его назначении с профилактической или лечебной целью пациентам с риском или уже возникшей ОПН, соответственно (Рис. 2 и 3). Используя все причины смерти как конечную точку, воронкообразный график не показал наличия ошибок в публикации (Рис. 4). Таким образом, полученные данные подтвердили результаты нашего последнего мета-анализа (17).
Рис. 2 Фуросемид и риск заместительной почечной терапии.
Рис. 3 Фуросемид и летальность.
Рис. 4 Воронкообразный график подтверждает отсутствие ошибок в публикации.
Объем выборки настоящего мета-анализа имеет мощность только 80% и выявил 9%-снижение риска необходимости заместительной почечной терапии, в то время как обычный риск в необходимости заместительной почечной терапии составляет 40%. Была также некоторая разница в исследованиях в эффективности фуросемида в снижении необходимости заместительной почечной терапии. Таким образом, можно сказать, что фуросемид более эффективен, чем плацебо в снижении риска необходимости почечной заместительной терапии, но современных сведений еще не достаточно для доказательства общей пользы.
Роль фуросемида у пациентов с риском ОПН.
Экспериментальные данные четко показывают пользу фуросемида при ОПН, однако, для их подтверждения необходимы большие рандомизированные контролируемые исследования. Напряжение кислорода в мозговом слое почки относительно низкое, так как только 10% почечного кровотока достигают внутреннего мозгового слоя почки (32, 33). Гематокрит крови из медуллярного слоя также низкий относительно артериальной крови (33), что связано с высокой метаболической активностью петли Генле (данный участок почечного канальца особенно чувствителен к ишемии при снижении почечного кровотока). В эксперименте на изолированной перфузируемой почке фуросемид снижал повреждение мозгового слоя при гипоксических состояниях (34-36). Фуросемид способен улучшать доставку кислорода и метаболический баланс за счет ингибирования активности Na-K-Cl ко-транспортера, увеличения почечного кровотока и увеличения синтеза простогландина (37, 38). Однако, повышения внутрипочечного кровотока не возникает, если пациент обезвожен или принимает ингибиторы простогландина (например, НПВС)(37, 39). Более того, фуросемид нарушает клубочковую фильтрацию и механизм ауторегуляции почечного кровотока, что вносит сомнение о благоприятной роли ингибирования Na-K-Cl ко-транспортера в улучшении оксигенации почечных канальцев (40).
Последние эксперименты показали, что патогенез ОПН намного более сложен, чем простая гипоксическая модель и затрагивает сочетание ишемии, интоксикации, коагулопатии, воспаления и нейтрофильно-эндотелиального взаимодействия (41, 42). Комплексный патогенез ОПН подтверждается и тем фактом, что ОПН часто является составляющей полиорганной недостаточности. ОПН оказывает огромное влияние на смертность, однако редко служит непосредственной причиной смерти (43, 44). Ингибирование Na-K-Cl ко-транспортера как единственный фактор, оказывающий значительное влияние на смертность от ОПН, в настоящее время не соответствует действительности (17, 45, 46).
Фуросемид сам по себе может быть не эффективен с целью снижения необходимости в заместительной почечной терапии и смертности, однако выполняет важную роль в некоторых конкретных клинических ситуациях. Первое, ОПН часто связана с сердечно-сосудистой недостаточностью и острым повреждением легких как составляющая полиорганной недостаточности. Смертность пациентов с такой патологией крайне высока (43, 45). Использование фуросемида, как часть протокола консервативного лечения уменьшает количество жидкости в легких и длительность механической вентиляции (47, 48). Важно помнить, что риск развития ОПН снижался при использовании безопасной стратегии вентиляции легких в исследовании ARDS Network (49). Плохой газообмен является одним из возможных барьеров использования безопасной стратегии ИВЛ (50) и перегрузка объемом может еще больше ухудшить газообмен, поэтому назначение фуросемида облегчает ИВЛ за счет уменьшения жидкости в легких. Фуросемид в сочетании с безопасной стратегией вентиляции у гемодинамически стабильных пациентов (49) снижает развитие ОПН.
Второе, как ясно из фармакологических особенностей фуросемида, его диуретический эффект зависит от почечного кровотока и функции проксимальных канальцев и петли Генле. Клинические наблюдения показали, что неолигурическая ОПН благоприятнее, чем олигурическая (3, 4) и сохраненный диурез, который поддается стимуляции фуросемидом, является признаком благоприятного исхода и отсутствия необходимости в диализе (8, 31, 51). Есть стадии ОПН, которые определяют эффект фуросемида, но нет эффекта фуросемида, определяющего стадии ОПН.
Третье, фуросемид способен увеличивать выведение с мочой воды, натрия, калия, кислот и кальция у пациентов, которые все еще способны на него реагировать. Таким образом, фуросемид эффективен для лечения гиперкалиемии, ацидоза и перегрузки жидкости при нетяжелой ОПН. У пациентов с гиперкалиемическим почечным канальциевым ацидозом (Тип IV ПКА) и гиперкальциемией фуросемид эффективен как дополнение к другой медикаментозной терапии (Табл. 2) (16, 52, 53). Фуросемид, также, может быть эффективен для коррекции гиперхлоремического ацидоза после инфузии больших доз физиологического раствора натрия хлорида при условии, что пациент адекватно или чрезмерно гидратирован.
Табл. 2 Роль фуросемида у больных с риском возникновения или с уже развившейся ОПН.
Фуросемид используется как часть лечения больных с острым повреждением легких. Уменьшение жидкости в легких с безопасной стратегией механической вентиляции по ARDS Network снижает риск развития ОПН, продолжительность ИВЛ и срок пребывания в отделении интенсивной терапии.
Эффект фуросемида используется как прогностический тест для определения необходимости в почечной заместительной терапии.
Назначение фуросемида с октреотидом увеличивает скорость клубочковой фильтрации, диурез и снижает портальную гипертензию у пациентов с портальной гипертензией и асцитом по сравнению с использованием только октреодида
Фуросемид, наряду с хорошей гидратацией и бифосфонатами, используется в лечении гиперкальциемии.
Фуросемид с физиологическим раствором хлорида натрия эффективнее, чем маннитол с физиологическим раствором хлорида натрия в профилактике цисплатиновой нефротоксичности.
Фуросемид назначается с целью контроля гиперкалиемии и ацидоза при гиперкалиемическом почечном канальциевом ацидозе, часто возникающем на ранних стадиях диабетической нефропатии и интерстициальном нефрите.
Фуросемид рассматривается как эффективное средство у определенной категории больных с риском возникновении ОПН. Например, он может снижать портальную гипертензию и увеличивать скорость клубочковой фильтрации у пациентов с портальной гипертензией и асцитом, возможно за счет подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (54, 55).
Фуросемид более эффективен, чем маннитол при назначении с физиологическим раствором натрия хлорида для профилактики цисплатиновой нефротоксичности (56). Он часто используется для увеличения экскреции мочевой кислоты с целью профилактики синдрома распада опухоли (не подтверждено рандомизированными контролируемыми исследованиями). Современные данные, тем не менее, показывают, что образование кристаллов является основным механизмом развития ОПН при синдроме распада опухоли (57). Назначение фуросемида с рекомбинантной уратоксидазой и другими препаратами для проведения профилактики ОПН при синдроме распада опухоли остается сомнительной, но заслуживающие дальнейших исследований.
Возможные “неприятности” при использовании фуросемида.
Во-первых, фуросемид может увеличивать диурез без увеличения клиренса креатинина и улучшения почечной функции. Временное увеличение диуреза после назначения фуросемида может создать ложное впечатление о “решении проблемы” или об изменении течения ОПН, в результате чего происходит задержка диагностики и лечения причин, лежащих в основе ОПН, например, гиповолемии, обструкции мочевыводящих путей и сепсиса. Назначать фуросемид необходимо после выяснения причин, лежащих в основе олигурии и коррекции гемодинамического статуса пациента. Очень важна адекватная гидратация пациента для диуретического и реноваскулярного эффекта фуросемида (30, 37). При низкой концентрации натрия в моче необходимо дифференцировать гиповолемию от нормоволемии у пациентов с олигурией (58). Анализ натрия в моче неинформативен, если назначался фуросемид. У здоровых людей концентрация натрия в моче после назначения фуросемида колеблется в пределах 60-70 ммоль/л, что примерно равно концентрации натрия в 0,45% р-ре натрия хлорида (59). Другие маркеры ОПН (например, ритинол-связывающий белок) также могут быть подвержены влиянию фуросемида и их концентрация в моче должна быть интерпретирована как отношение к концентрации креатинина в моче (15).
Во-вторых, назначение повторных больших доз фуросемида (например, >1000 мг) для увеличения диуреза у больных с тяжелой ОПН увеличивает риск ототоксичности, так как клиренс фуросемида в данной ситуации значительно снижен. (17, 18, 60). Риск ототоксичности особенно высок: если концентрация фуросемида в плазме крови превышает 50 мкг/мл (61), при одновременном назначении аминогликозидов и ванкомицина (62) и, возможно, у седированных пациентов, которые не могут сказать о симптомах ототоксичности. Современные доказательные исследования показали, что использование больших доз или длительная инфузия фуросемида с отсроченным гемодиализом, по сравнению с ранним гемодиализом, при тяжелой ОПН связана с высокой смертностью (63, 64).
В-третьих, фуросемид приводит к ацидурии. В кислой моче увеличивается преципитация мочевого гликопротеина (уромодулин или белок Тамма-Хорсфалла) с миоглобином, а также происходит вазоконстрикция, вызываемая мет-гемоглобином (65,66). Ацидурия способствует отложению в канальцах метгемоглобина у пациентов с острым внутрисосудистым гемолизом (67). В настоящее время рекомендуется использовать натрия бикарбонат для профилактики ОПН пациентам после кардиохирургических вмешательств (68). Возможно, что гемолиз, возникающий в процессе искусственного кровообращения, вносит свой вклад в развитие ОПН после кардиохирургических вмешательств (69) и назначение фуросемида таким больным опасно. Необходимо проводить мониторинг рН мочи и ее коррекцию натрием бикарбонатом при назначении фуросемида больным с рабдомиолизом или гемолизом. Более того, ацидурия рассматривается как причина образования свободных радикалов при введении радиоконтрастных веществ, поэтому введение бикарбоната натрия или ацетозоламина может предотвратить возникновение контрастной нефропатии (7, 70-73). Фуросемид имеет также несколько нежелательных системных эффектов. Высокие дозы форосемида усиливают вазоконстрикцию, что может быть опасно у пациентов с недостаточной функцией миокарда (74). Na-K-Cl ко-транспортер присутствует также в дыхательном тракте и фуросемид может нарушать мукоцилиарный клиренс (75). Фуросемид также взаимодействует с многими препаратами. Он снижает клиренс теофиллина, других органических кислот и гентамицина (76, 77); снижает терапевтический эффект варфарина (78); усиливает гипокалиемический эффект амфотерицина, антиэпилептический эффект натрия вальпроата (79), гипотензивный и почечный эффекты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (80), а также риск ототоксичности аминогликозидов и ванкомицина (Табл. 3) (60). Специфические показания для назначения анестезиологом фуросемида во время оперативного вмешательства описаны в Табл. 4.
Табл. 3 Возможные “неприятности” при использовании фуросемида.
Увеличение диуреза может быть ошибочно интерпретировано как улучшение почечной функции, что приведет к задержке диагностики и лечения причин ОПН.
Назначение фуросемида может вызывать гиповолемия, гипокалиемию, гипофосфатемию, гипомагнезиемию и метаболический алкалоз.
Ограничивает использование диагностического теста определения концентрации натрия в моче для дифференцировки гиповолемии и нормоволемии.
Задержка заместительной почечной терапии увеличивает смертность.
Фуросемид вызывает ототоксичность в высоких дозах у пациентов со сниженным его клиренсом.
Высокие дозы вызывают системную вазоконстрикцию.
Снижает мукоцилиарный клиренс, ингибируя Na-K-Cl2 ко-транспортер в дыхательном тракте.
Ацидурия способствует образованию свободных радикалов в моче при назначении радиоконтрастных веществ. У пациентов с рабдомиолизом или с внутрисосудистым гемолизом (включая искусственное кровообращение) в кислой моче снижается растворимость миоглобина и гемоглобина, соответственно.
Лекарственные взаимодействия: (I) снижает клиренс теофиллина, гентамицина и других органических кислот (бензилпенициллин, цефалоспорины, оксипуринол, буметанид, активные метаболиты осетламивира); (II) увеличивает риск амфотерициновой гипокалиемии, антиэпилептический эффект вальпроатов, гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. (III) снижает терапевтический эффект варфарина, однако варфарин также снижает диуретичекий эффект фуросемида.
Табл. 4 Специфические особенности назначения фуросемида во время оперативного вмешательства.
Назначение фуросемида опасно при использовании радиоконтрастных веществ у пациентов, а также у пациентов с рабдомиолизом и в процессе искусственного кровообращения.
Фуросемид (как и дегидратация) способен усугублять ОПН при его назначении с нефротоксичными веществами, такими как аминогликозиды, ванкомицин и НПВС.
При использовании фуросемида диурез не будет являться целевым показателем в процессе объемной терапии жидкостью, поэтому необходимо использовать альтернативные способы определения эффективности данной терапии (центральное венозное давление, центральная венозная сатурация, чрезпищеводная эхокардиография с доплеровским исследованием).
Фуросемид в низких дозах (<10мг) эффективен для лечения гиперхлоремического ацидоза, возникающего после назначения больших доз физиологического раствора хлорида натрия.
При переходе с таблетированного на внутривенный фуросемид, необходимо уменьшить дозу в два раза. Внутривенный фуросемид примерно в два раза сильнее, чем таблетированная форма.
Заключение.
Современные доказательства, полученные из рандомизированных контролируемых исследований и клинических наблюдений, показывают, что назначение фуросемида само по себе не способно улучшить почечную функцию или снизить смертность. У гемодинамически стабильных пациентов с острым повреждением легких фуросемид снижает задержку жидкости и улучшает механическую вентиляцию. Фармакологические свойства фуросемида и данные наблюдений показывают, что пациент с нетяжелой (неолигурической) ОПН будет лучше реагировать на фуросемид, чем пациент с тяжелой ОПН. Если фуросемид использовать осторожно и с умом, то данный препарат все еще может выполнять полезную роль в лечении больных с нетяжелой (неолигурической) ОПН.
