Наркоз и анестезия

Пациенты о наркозе

Сугаммадекс: действительный способ изменить ежедневную практику в анестезиологии?


Обзор публикаций «Британского журнала анестезиологии» и «Анестезия и Аналгезия» за 2006-2008 гг. Автор: Александр Мудраковский

Актуальность проблемы


Свойства идеального миорелаксанта

  • Быстрое начало действия
  • Быстрое или хорошо предсказуемое прекращение нейромышечной блокады
  • Отсутствие (или минимальная выраженность) побочных эффектов
  • Отсутствие остаточных эффектов

Этапы в развитии современних миорелаксантов

  • Панкуроний, 1970-ые, лучший, чем тубокурарин
  • Атракурий и векуроний. Фармакокинетические преимущества и отсутствие сердечно-сосудистых побочных эффектов
  • Рокуроний, мивакурий, и цисатракурий. 1990-е. Дополнительная клиническая гибкость по сравнению с векуронием и атракурием
  • Рапакурий. Быстрое начало и короткая продолжительность действия. Последняя попытка в поиске препарата способного заменить сукцинилхолин, впервые за последние 50 лет. Побочный эффект бронхоспазм – причина удаления с рынка
  • Более новые миорелаксанты улучшили качество лечения пациентов (уменьшили вероятность развития остаточного паралитического действия, а также негативных сердечно-сосудистых эффектов, главным образом, из-за изменений в их фармакокинетическом профиле)
  • Идеальный миорелаксант всё ещё не придуман
  • Не создан идеальный агент для краш-интубации
  • Рост требований: более быстрое время оборота пациентов в операционной, более тяжелые пациенты
  • На данном этапе не ожидается существенного прорыва в развитии миорелаксантов Отсутствует прогресс в разработке антидотов миорелаксантов

Насколько хорош неостигмин, как антагонист миорелаксантов?

  • Клинико-фармакологические свойства хорошо изучены и известны
  • Низкая стоимость
  • Не оказывают влияния на связывание миорелаксантов с рецепторами ацетилхолина
  • Короткая продолжительность действия - возможна рекураризация
  • М-холиномиметик, чем и обусловливаются все побочные эффекты: брадикардия, гиперсаливация, бронхоспазм, усиление перистальтики
  • Тошнота и рвота могут представлять определенную проблему

Краш-интубация (быстрая последовательная индукция)

  • Неостигмин не является подходящим препаратом для полного реверса эффекта сукцинилхолина после краш-интубации (неподходящий механизм действия)
  • Сукцинилхолин - препарат короткого действия, однако у 3-4 % населения дефицит плазменной холинэстеразы!

Заключение

  • Современные антогонисты миорелаксантов слишком далеки от идеальных

Циклодекстрины


Хелирование, как химическое явление

  • Связывание молекул гостя в молекулу хозяина силами Ван-дер-Ваальса, гидрофобными и электростатическими взаимодействиями
  • Принцип "ключ - замок"
  • Потенциально обратимый процесс
  • Не вызывает изменения в химической структуре

Химические свойства циклодекстринов


циклодекстрины
  • Побочные продукты деградации крахмала
  • Представляют собой группу цилиндрических олигосахаридов с гидрофобным ядром и гидрофильной оболочкой, содержащих 6, 7 или 8 молекул декстрозы
  • Молекулярная масса 973, 1135, 1297, соответственно
  • Хорошо исследованы
  • Могут быть модифицированы – боковая цепь молекулы глюкозы или кольцо молекулы глюкозы
  • Высоко растворимы в воде
  • Биологически не активны, хорошо переносятся

Применение циклодекстринов

  • Используются для улучшения фармакокинетических и фармакодинамических свойств лекарств
  • Применяются в качестве переносчиков других медикаментов при назальном и трансдермальном путях введения
  • С давних пор используются для улучшения растворимости других лекарственных препаратов. Улучшают проницаемость через кожу таких лекарств, как стероиды, препараты для химиотерапии, пропофол, назальный мидазолам
  • Делают возможным ректальный путь введения лекарств (бензодиазепины, НПВС, опиаты)
  • Вызываемое местное раздражение минимально
  • Используются для создания препаратов продленного действия и с замедленным высвобождением лекарственной субстанции

Сугаммадекс


сугаммадекс

Фармакокинетика сугаммадекса. Механизм нейтрализации стероидных миорелаксантов циклодекстранами

  • Гамма-циклодекстрин
  • Липофильный центр
  • Гидрофобная внешняя оболочка
  • Силы Ван-дер-Ваальса
  • Реакция происходит в плазме, а не в нейромышечном синапсе – связывание сугаммадекса с миорелаксантом приводит к снижению градиента концентрации между плазмой и синапсами
  • Комплексы свободно фильтруются в почках (клиренс = 120-150 мл/минуты)
  • Диссоциация комплекса не происходит - хелирование не является обратимым процессом?
сугаммадекс и рокуроний

Фармакодинамика сугаммадекса

  • Может противодействовать эффектам только стероидных миорелаксантов
  • Не оказывает влияния на бензоквинолоны
  • Эффект не обратим – рекураризация не возможна?
  • Доза 8 мг/кг вызывает полную реверсию блока за 3 минуты
  • Может приводить к хелированию других стеройдов (альдостерон, кортизол, половые гормоны и немного наркотиков)
  • Отсутствие мускариновых побочных эффектов
  • Увеличивает интервал QT
  • Преходящая гипотензия после введения больших доз
  • Комплекс выводится из организма почечной фильтрацией, не приводя к развитию ОПН, ХПН

Побочные эффекты сугаммадекса

  • Наиболее часто встречающаяся неблагоприятная реакция, о которой обычно сообщают, это металлический или горький прикус во рту
  • Также нередки сообщения об осложнениях анестезии, обусловленных восстановлением нейромышечного проведения, включающих движения тела, конечностей, кашель во время анестезиологических процедур или хирургии
  • Есть несколько сообщений об аллергических реакциях (эритематозная сыпь)

Рекураризация при использовании сугаммадекса

  • Возвращение нейромышечного блока может произойти тогда, когда антидот (сугаммадекс) выводится из организма быстрее, чем происходит разрушение и выводение миорелаксанта. Это явления возможно только при введении неадекватно низкой дозы сугаммадекса
  • Сугаммадекс нейтрализует также и другие аминостероидные миорелаксанты, к примеру, векуроний и панкуроний
  • Нейтрализация векурония происходит достаточно эффективно, так как в естественных условиях присутствует меньшее количество молекул векурония необходимых для эквивалентной блокады. Векуроний является примерно в семь раз более мощным миорелаксантом, чем рокуроний, поэтому для нейромышечной блокады требуется примерно в семь раз меньше молекул сугаммадекса
  • Сугаммадекс связывается в соотношении 1:1, поэтому он полностью блокирует векуроний

Исследования, посвященные изучению сугаммадекса


Клиническое исследование AURORA

  • Международное рандомизированное мультицентровое исследование было проведено в 13 европейских центрах параллельно. В исследовании участвовали 198 взрослых пациентов, перенесших оперативное вмешательство
  • Рокуроний вводился в стандартной дозе, достаточной для проведения интубации трахеи. В дальнейшем, при необходимости, для поддержания нейромышечной блокады вводились дополнительные дозы препарата
  • При умеренном блоке (чему соответствует появление T2, по данным TOF) пациентами вводили или сугаммадекс или неостигмин с гликопирролатом
  • Среднее время востановления нейромышечного проведения к значению TOF 0.9 произошло через 1,4 минуты в сугаммадекс-группе, по сравнению с 17.6 минутами в группе неостигмин/гликопирролат
  • Побочные эффекты наблюдались у 34 пациентов (14 в группе сугаммадекса, 20 в группе неостигмина)
  • Большинство побочных эффектов имели умеренную выраженность
  • Наиболее частые побочные эффекты (> 4 %), встречающиеся после введения сугаммадекса, включает: сухость во рту, тошноту, рвоту, озноб, транзиторную гипертонию
  • Использование неостигмина чаще всего (> 4 %) ассоциировалось с такими побочными явлениями, как пролонгированная нейромышечная блокада, сухостью во рту, тошнота, альбуминурия

Клиническое исследование SIGNAL

  • Включало взрослых пациентов, переносящих операцию
  • Для интубации трахеи вводилась стандартная доза рокурония (0,6 мг/кг). Для поддержание миорелаксации (по мере необходимости) вводились дополнительные дозы препарата (0,15 мг/кг)
  • При появление T1-2 (по данным TOF) пациентам вводился сугаммадекс или неостигмин с гликопирролатом
  • Среднее время восстановления нейромышечной проводимости (TOF 0,9) составило 2,7 минуты в группе сугаммадекса и 49,0 минут в группе неостигмина/гликопирролата

Клиническое исследование SPEKTR

  • 110 пациентов, подвергшихся требующему непродолжительной миорелаксации плановому оперативному вмешательству, были рандомизированы на две группы. Пациентам первой группы вводился рокуроний в дозе 1,2 мг/кг, затем через 3 минуты сугаммадекс в дозе 16 мг/кг. Вторая группа пациентов получила сукцинилхолин в дозе 1 мг/кг
  • Среднее время восстановления нейромышечной проводимости (TOF 90%), отмеченное от начала введения миорелаксантов, составило: в группе рокуроний/сугаммадекс - 6,2 минуты, в группе сукцинилхолина – 10,9 минут. Причём время восстановления мышечного тонуса от начала введения сугаммадекса было около 2,9 минут
  • Наиболее частыми побочными эффектами, отмечаемыми при введении рокуроний/сугаммадекса и сукцинилхолина, были боль в месте введения (57% против 48%, соответственно) и тошнота (29% против 37 %, соответственно). В обеих группах не было отмечено никаких серьёзных осложнений, а также явления восстановления нейро-мышечного блока (рекураризации)

Клинические исследования LIBRA, SPRING и CRYSTAL

  • Сугаммадекс зарекомендовал себя высокоэффективным препаратом с хорошей переносимость при его использовании у детей и пациентов, имеющих умеренные или выраженные нарушения почечной функции
  • В этих исследованиях наиболее распространенными (> 4 %) побочными эффектами, связанными с применением сугаммадекса, были диарея и повышение уровня д-глюкозаминидазы
  • В конечном счёте, сугаммадекс продемонстрировал способность полной реверсии вызванного рокуронием нейромышечного блока в течение 3 минут

Sugammadex Rapidly Reverses Rocuronium Paralysis

Ron M. Walls, MD, FRCPC,FAAEM. Journal Watch Emergency Medicine August 8, 2008

  • Европейское мультицентровое рандомизированное исследование, в котором приняло участие 168 пациентов
  • Оценка способности сугаммадекса вызывать нейтрализацию более высоких доз рокурония, используемых для быстрой последовательной индукции
  • Плановая анестезия, доза рокурония 1,0 или 1,2 мг/кг
  • Через 3 или 15 минут после применения рокурония вводился или сугаммадекс в одной из пяти дозировок (2, 4, 8, 12,16 мг/кг) или плацебо
  • Проводилось непрерывное мониторирование TOF до достижения значения ответа 90%, и в течение не менее 30 минут после введения сугаммадекса
  • При введении высоких доз сугаммадекса (16 мг/кг) через 3 или 15 минут после применения 1,0 мг/кг рокурония среднее время восстановления нейромышечного проведения составляло 1,6 и 0,9 минут, соответственно
  • В случае применения рокурония в дозе 1,2 мг/кг соответствующее время восстановления мышечного тонуса наблюдалось через 1,3 и 1,9 минут, соответственно
  • У пациентов получивших плацебо среднее время восстановления нейромышечного проведения колебалось от 91 до 124 минут
  • У 22 из 157 пациентов (14%), которым вводился сугаммадекс, развились тошнота, рвота
  • У 11 пациентов группы сугаммадекса наблюдалось развитие серьезной побочной реакции в виде удлинения интервала QT. Исследователи полагают, что достоверная связь между этим феноменом и фактом применения сугаммадекса может быть установлена только в одном случае

Заключение

  • Необходимо использовать большую дозу сугаммадекса, когда рокуроний применяется в дозе необходимой для проведения краш-индукции (1,0 мг/кг). В рутинной практике сугаммадекс используется в дозировке (0,6 мг/кг)
  • Введение сугаммадекса в большей дозе достаточно эффективно и не связано с какими-либо очевидными отрицательными побочными эффектами
  • Возможность выполнения полного реверса нейромышечного блока за время менее 2 минут означает, что рокуроний может достаточно безопасно использоваться для проведения методики быстрой последовательной индукции (краш-индукции)

Преимущества использования сугаммадекса


  • Безопасность использования миорелаксантов у пациентов с заболеваниями печени или почек
  • Отсутствие характерных неостигмину и гликопирролату побочных эффектов
  • Отсутствие эффекта рекураризации
  • Отсутствие потребности мониторинга нейромышечного блока?
  • Значительное уменьшение времени восстановления нейро-мышечного проведения
  • Полное изменение философии быстрой последовательной индукции из-за отсутствия риска апное
  • Отсутствие проблем связанных с применением сукцинилхолина (ожоги, паралич, глазная хирургия, злокачественная гипертермия)
  • Изменение подхода к анестезии при миастении, нейромышечных заболеваниях, болезнях печени и почек

 Содержание
 

Вопрос анестезиологу

Поиск по сайту




© 2010-2015 ONARKOZE.RU

Все права защищены: копирование информации только при ссылке на данный ресурс.


Яндекс цитирования thecardiacicu